莉莉丝的阴谋、墨菲斯托的回归与庇护之地的命运抉择
《暗黑破坏神4》的故事发生在《暗黑破坏神3：夺魂之镰》事件50年后。随着地狱魔王墨菲斯托的女儿莉莉丝被召唤回到庇护之地，一场新的黑暗威胁笼罩了这个世界。
莉莉丝自称要拯救人类，但她的方法极端而危险。玩家将扮演一名流浪的奈非天，在探索庇护之地的过程中，逐渐揭开莉莉丝的真实目的，并在多方势力之间做出艰难的抉择。
墨菲斯托的女儿，奈非天之母。被流放多年后，被邪教徒召唤回庇护之地。她声称要拯救人类免遭天堂和地狱的侵害，但手段极端残忍。
憎恨之王，三大地狱魔王之一。被莉莉丝从封印中释放，意图再次染指庇护之地。他是所有阴谋背后的真正推手。
死灵法师的始祖，莉莉丝和天使伊纳瑞斯的长子。掌握着生死之间的秘密，是阻止莉莉丝计划的关键人物。
玩家扮演的流浪者，拥有天使与恶魔混血的奈非天血统。在旅途中逐渐觉醒力量，成为决定庇护之地命运的关键。
故事开始于干燥平原的荒漠中，流浪者（玩家角色）来到一个小镇，发现当地居民被邪教控制，召唤莉莉丝的仪式正在进行。在阻止仪式失败后，莉莉丝成功降临庇护之地。
玩家追踪莉莉丝的踪迹，结识了赫拉迪姆的后裔洛拉斯。他们发现莉莉丝正在寻找她的儿子拉斯玛，意图获得他掌握的秘密——控制生死的力量。
莉莉丝找到了拉斯玛，但拉斯玛拒绝了她的要求。玩家在拉斯玛的指引下，发现莉莉丝真正的目的是释放她的父亲墨菲斯托，以获得对抗天堂和地狱的力量。
玩家面临艰难选择：是帮助莉莉丝对抗天堂和地狱，还是阻止她释放墨菲斯托。不同的选择将导致不同的结局分支。
在莉莉丝的仪式地点，玩家与莉莉丝展开最终对决。无论之前的选择如何，玩家都必须面对莉莉丝和她召唤出的墨菲斯托的力量。
如果玩家选择帮助莉莉丝，她将牺牲拉斯玛来完全释放墨菲斯托。莉莉丝获得对抗天堂和地狱的力量，但庇护之地将陷入更深的混乱，人类成为她军队的棋子。
如果玩家选择阻止莉莉丝，将与她展开决战。击败莉莉丝后，墨菲斯托的封印暂时稳定，但拉斯玛警告，地狱魔王迟早会找到其他方式回归。
在满足特定条件后，玩家可以找到第三条选择：说服莉莉丝放弃极端手段，与拉斯玛合作寻找新的平衡之道。这个结局最为困难，但为庇护之地带来了短暂的和平。
《暗黑破坏神4》进一步扩展了暗黑宇宙的世界观，深入探讨了奈非天的起源、天堂与地狱的永恒冲突，以及人类在其中的挣扎。
游戏中的五个区域（破碎山峰、干燥平原、哈维泽、斯科斯格伦、凯基斯坦）各自有着独特的文化和历史，与主线剧情紧密相连。
本作特别强调了"黑暗回归"的主题，无论是视觉风格还是剧情基调，都比前作更加阴暗和成熟，回归了系列最初的哥特式恐怖风格。